Galbanic acid decreases androgen receptor abundance and signaling

 Zhang  Y, Kim  KH, Zhang  W, Guo  Y, Kim  SH, Lu J.

Int J Cancer. 2012 Jan 1;130(1):200-12.doi:10.1002/ijc.25993

The  Hormel Institute, University of Minnesota, Austin, MN, USA.

Wikipedia, The Free Encyclopedia  17/jan/2012

هم درتكوين وهم درجهت پيشرفت سرطان پروستات Androgen receptor signaling نقش بسزا وقاطعي ايفا مي كند.اسيد گالبانيك، رزيني است كه ازگياه آنغوزه با نام علمي ferula- assafoetida، بدست مي آيد. آنغوزه ازخانواده چتريان محسوب شده ونام انگليسي آن stinking assaمي باشد.

ما پاسخهاي رشد دو گروه رده سلولي AR(+)LNCap، LNCap  C4-2و AR(-) DU145، PC-3 Pcaرا دربرابراسيد گالبانيك مورد ارزيابي مقايسه اي قرار داديم. نتايج بدست آمده نشان داد بطورارجح،رشد گروهي ازرده هاي سلولي كه داراي گيرندهآندروژني بودند، توسط اسيد گالبانيك متوقف شد. نكته مهم اين است كه، ماده مزبور ،آپوپتوز با واسطه caspaseرا القا مي كند.

اسيد گالبانيك، با تسريع در proteasomal degradationو منع روند رونويسي وابسته به گيرنده آندروژني، البته بدون ايجاد هرگونه Androgen receptor nuclear translocation، فرآيند تنظيم پروتئين گيرنده آندروژني دراين سلولهاي LNCapرا تا حدي كاهش مي دهد كه، سلول را به سوي آپوپتوز متمايل مي سازد.اين اسيد بدون درگير كردن پروتئينهاي مهار كننده كيناز وابسته به سيكلين ، يعني (P21(Cip 1وp27(Kip 1)، با ايجاد وقفه در مسير cyclin/CDK4/6 بخصوص سيكلين (D(1، سيكل سلولي را در مرحله G1متوقف مي كند.

خاطرنشان مي كنم، داروي bicalutamideنيز آنتا گونيست گيرنده آندروژني بوده وازاين نظربا اسيد گالبانيك مشابه است.تجويز اين دوماده بطور همزمان به نحوموثرتري رشد سلولهاي سرطاني LNCapرا متوقف مي نمايد.

بطورخلاصه رزين گياه آنغوزه ، ضد گيرنده آندروژني بوده وعلاوه بر ايجاد وقفه درسيكل سلولي، خاصيت ضد آنژيوژنز نيز دارد.لذا مي توان از آن بعنوان يك دارو ولي با چندين اثر، در جهت پيشگيري ودرمان سرطان پروستات، استفاده كرد.

Medical applications

·fighting flu – Asafoetida was used in 1918 to fight the Spanish influenza pandemic. Scientists at the Kaohsiung Medical University in Taiwan report that the roots of Asafoetida produce natural antiviral drug compounds that kill the swine flu virus, H1N1. In an article published in the American Chemical Society's Journal of Natural Products, the researchers said the compounds "may serve as promising lead components for new drug development" against this type of flu.

·digestion – In Thailand and India, it is used to aid digestion and is smeared on the abdomen in an alcohol or water tincture known as mahahing.

·asthma and bronchitis – It is also said to be helpful in cases of asthma and bronchitis. A folk tradition remedy for children's colds: it is mixed into a pungent-smelling paste and hung in a bag around the afflicted child's neck.

·antimicrobial – Asafoetida has a broad range of uses in traditional medicine as an antimicrobial, with well documented uses for treating chronic bronchitis and whooping cough, as well as reducing flatulence.

·contraceptive/abortifacient - Asafoetida has also been reported to have contraceptive/abortifacient activity, and is related to (and considered an inferior substitute for) the ancient Ferula species Silphium.

·antiepileptic – Asafoetida oleo-gum-resin has been reported to be antiepileptic in classical Unani, as well as ethnobotanical literature.

·balancing the vata – In Ayurveda, asafoetida is considered to be one of the best spices for balancing the vata dosha.

  

Pseudomonas Prostatitis Causing Fever of Unknown Origin

پروستاتيت پسودومونايي ، مولد تب با علت نا معلوم

 Arnon Krongrad   MD  10/15/2010

 

 

 

  We generally think of bacterial prostatitis as an immediately recognizable illness of troubling symptoms. It turns out that this is not always the case.

A case report just published in next month's Clinical Nuclear Medicine details the story of a 45-year old man in Taiwan who presented to his doctors with fever of unknown origin (FUO). Upon testing with a PET CAT scan, he was found to have activity in the rear of his prostate, on both sides.

A blood test showed that he had a high prostate-specific antigen (PSA) and his urine grew Pseudomonas bacteria after a vigorous massaging of his prostate. A trans-rectal prostate biopsy showed inflammation. The patient was treated with Ciprofloxacin antibiotics and his fever resolved. His urinalysis and PSA then normalized.

Lesson learned: Prostatitis, as defined here by inflammatory cells, high PSA, and infected urine, does not always require diagnostic symptoms. Actually, it's rather remarkable that it took a PET scan to diagnose prostatitis, which ordinarily is a very symptomatic illness.

What is even more remarkable is that the doctors put a needle into a prostate of a man with fever and urine infection. There was a very real risk of causing sepsis and putting his life at risk. So this case ended well. But a word to the wise: If you have febrile prostatitis, be very cautious about accepting a needle put into it and definitely before you've  been started on antibiotics.

پروستاتيت آمفيزماتو توام با آبسه كبدي دراثركلبسييلا پنومونيه

 

Kim JY, Ahn KR, Han SW, Baek HR, Lee EJ, Lee CB, Kim ES.

Department of Internal Medicine, Sam Anyang General Hospital, Anyang, Korea. 

                                       

Emphysematous prostatitis is a rare condition that is characterized by gas and abscess accumulation in the prostate. This uncommon but serious disease requires special attention because of its nonspecific presentation such as dysuria, frequency, urgency, fever, acute urinary retension and/or perineal pain. We report here on a case of emphysematous prostatitis that was combined with a liver abscess caused by Klebsiella pneumoniae. A 55-year-old man was admitted due to a 3-day history of urinary retention with a febrile sensation. He had histories of liver cirrhosis and uncontrolled diabetes mellitus. After blood and urine cultures, levofloxacin 500 mg was started intravenously. On the third hospital day, he displayed septic shock. The kidneys-ureters bladder (KUB) X-ray showed pockets of air-accumulation in the lower pelvic cavity, and abdominopelvic computed tomography (CT) with contrast enhancement taken on the third day showed a 5-cm liver abscess with an emphysematous prostate. Intravenous antibiotics was changed to metronidazole 500 mg q.i.d. and cefotaxime 2 g t.i.d. On the sixth day, transurethral resection and drainage were performed under spinal anesthesia. However, the postoperative bleeding continued and hypovolemic shock persisted, which then provoked multiorgan failure. The patient died on the 11th hospital day. K. pneumoniae was cultured from the liver abscess aspirate, blood and prostatic tissue, and the bacteria were sensitive to both levofloxacin and cefotaxime. Emphysematous prostatitis is a difficult to diagnose because of its rarity and nonspecific symptoms. A delayed diagnosis can cause high mortality and morbidity, so making a prompt clinical diagnosis of this condition is essential. Appropriate antibiotics with early adequate incision and drainage are also needed.

                                                    

 Infect Chemother. 2011 Feb;43(1):64-67.

 

 

Getting Cancer Cells to Swallow Poison

 

Honing chemotherapy delivery to cancer cells is a challenge for many researchers. Getting the cancer cells to take the chemotherapy "bait" is a greater challenge. But perhaps such a challenge has not been met with greater success than by the nanotechnology research team of Omid Farokhzad, MD, Brigham and Women's Hospital (BWH) Department of Anesthesiology Perioperative and Pain Medicine and Research.  Jan. 9, 2012

       

Ligand-nanoparticle components (in green) targeting and binding to cells. (Credit: Image courtesy of Brigham and Women's Hospital)

    In their latest study with researchers from Massachusetts Institute of Technology (MIT) and Massachusetts General Hospital, the BWH team created a drug delivery system that is able to effectively deliver a tremendous amount of chemotherapeutic drugs to prostate cancer cells.

The process involved is akin to building and equipping a car with the finest features, adding a passenger (in this case the cancer drug), and sending it off to its destination (in this case the cancer cell).

To design the "vehicle," researchers used a selection strategy developed by Farokhzad's team that allowed them to essentially select for ligands (molecules that bind to the cell surface) that could specifically target prostate cancer cells. The researchers then attached nanoparticles containing chemotherapy, in this case docetaxel, to these hand-picked ligands.

To understand Farokhzad's selection strategy, one must understand ligand behavior. While most ligands mainly have the ability to bind to cells, the strategy of Farokhzad and his colleagues allowed them to select specific ligands that were not only able to bind to prostate cancer cells, but also possessed two other important features: 1) they were smart enough to distinguish between cancer and non-cancer cells and 2) they were designed to be swallowed by cancer cells.

"Most ligands are engulfed by cells, but not efficiently," said Farokhzad. "We designed one that is intended to be engulfed."

Moreover, the ability for a ligand to intentionally be engulfed by a cell is crucial in drug delivery since it enables a significant amount of drug to enter the cancer cell, as opposed to remaining outside on the cell surface. This is a more effective method for cancer therapy.

Another important aspect of this drug delivery design is that these ligand-nanoparticle components are able to interact with multiple cancer markers (antigens) on the cell surface. Unlike other drug delivery systems, this makes it versatile and potentially more broadly applicable.

According to the study's lead author, ZeyuXiao, PhD, a researcher in the BWH Laboratory of Nanomedicine and Biomaterials, current strategies for targeting nanoparticles for cancer therapy rely on combining nanoparticles with ligands that can target well-known cancer markers. Such strategies can be difficult to execute since most cancer cells do not have identifiable cell surface markers to distinguish themselves from normal cells.

"In this study, we developed a unique strategy that enables the nanoparticles to specifically target and efficiently be engulfed into any desired types and sub-types of cancer cells, even if their cancer markers are unknown," said Xiao. "Our strategy simplifies the development process of targeted nanoparticles and broadens their applications in cancer therapy."

This research was supported by the National Institutes of Health, the David Koch-Prostate Cancer Foundation, and the USA Department of Defense Prostate Cancer Research Program.

 Journal Reference:

1. Zeyu Xiao, Etgar Levy-Nissenbaum, Frank Alexis, Andrej Lupták, Benjamin A. Teply, Juliana M. Chan, Jinjun Shi, Elise Digga, Judy Cheng, Robert Langer, Omid C. Farokhzad. Engineering of Targeted Nanoparticles for Cancer Therapy Using Internalizing Aptamers Isolated by Cell-Uptake Selection. ACS Nano, 2012; : 120103130305002 DOI: 10.1021/nn204165v

 

Common somatic genetic and epigenetic changes in prostate cancer

 

تغييرات ژنتيكي و اپي ژنتيكي سوماتيكي شايع درسرطان پروستات

 

اين تغييرات را در سه گروه اصلي بررسي مي كتيم.

گروه اول: ژن هاي  سركوبگر تومور Tumour-Suppressor genes

ژنهاي طبيعي هستند كه در تنظيم رشد سلولي دخالت دارند.بر خلاف فرآوردههاي پروتوانكوژن كه محرك رشد سلولي مي باشند، خانواده ژنهاي مهار كننده تومور معمولا از رشد غير طبيعي و ترانسفورماسيون بدخيمي جلوگيري مي كنند. وفقط در صورت از بين رفتن عملكرد هر دوآلل ژني، بدخيمي شكل مي گيرد. به عبارت ديگر بر خلاف جهش هاي پروتوانكوژن ها كه بازتاب بارزي دارند، موتاسيون هاي ژنهاي سركوبگر تومور، به شكل نهفته عمل مي كنند.

1-CDKN1B ، در جايگاه  12p 13.1-p12قرار دارد.

مهار كننده p27كيناز وابسته سيكلين را رمز گذاري مي كند. در مراحل اوليه تومور، بطور شايع فاقد يك آلل مي باشد.

                                                                                                 

2-NKX3.1 ، در جايگاه 8p21.2مي باشد.

پروتئين هومئوباكس محدود كننده پروستاتي، كه رشد سلول هاي اپي تليالي پروستات را متوقف مي كند را، رمز گذاري مي كند. در مراحل ابتدايي تومور، يك آلل آن تهي مي باشد.بيان اين ژن علاوه بر سلولهاي لومينال پروستات، دربيضه ودرسلولهاي منفردي از حالب وغدد موكوسي پري برونشيال، مشاهده شده است. در مراحل ابتدايي بيماري نسبت به شرايط طبيعي، تا 67% ازميزان بيان اين ژن، كاهش مي آبد.

توضيح، هومئوباكس يك دسته از ژنهاي دخيل در مراحل رشد و نموجنيني هستند. تمامي ژنهاي مزبور ناحيه اي دارند كه، رمز گذار يك حوزه 60اسيد آمينه اي متصل شونده به DNAاست. تجلي اين ژنها در اوايل مرحله گاسترولا آغازمي شود و تا اواسط دوران بارداري، در قطعات بافتي ادامه مي آبد.

3-PTEN ، در جايگاه 10q23.31واقع است.

اين ژن، هومولوگ فسفاتاز و تنسين كه، پروليفراسيون سلولي را متوقف كرده و آپوپتوز را القا مي كند را، به رمز در مي آورد.در مراحل اوليه تومور غالبا يك آلل آن وجود ندارد. بعلاوه در مراحل ابتدايي و بسياري از ضايعات متاستاتيك، جهش هايي در اين ژن مشاهده شده است.

4-TP53 ، درمكان 17p13.1قرار دارد.

                                         

داراي عملكرد متنوعي است كه عبارتند از:

   الف، در پاسخ به آسيب DNA، سيكل سلولي را متوقف مي كند.

  ب، در برابر اختلال در عملكرد تلومر، فرآيند پير شدن سلول را تسريع كرده و آپوپتوز را القا مي كند.

  ج، درمراحل اوليه تومور، جهش دراين ژن شايع نيست ، ولي در 50% از تومورهاي مقاوم به درمان هورموني، موتاسيون هايي بوقوع مي پيوندد.

5-ATBF1،در جايگاه 16q22قرار داشته وتنظيم گر سيكل سلولي را به رمز درمي آورد.

درخلال سرطان پروستات، اين ژن سركوبگر توموري دستخوش missense mutations- نوعي ازجهش درdnaكه درپي آن يك باز نوكلئوتيدي با يك باز ديگر تعويض شده و اين امر باعث تغيير رمز اختصاصي يك اسيد آمينه با رمز اسيد آمينه ديگر شده ودر نتيجه يك پلي پپتيد غيرطبيعي توليد مي شود- deletionsو.... مي گردد.

6-KLF6در مكان 10p15قرار دارد.

جهش هاي نقطه اي وكاهش بيان پروتئين klf6دراقليتي از سرطان هاي پروستات با گريد بالا مشاهده شده است.

 گروه دوم: انكوژن ها Oncogenes

ٱنکوژن‌ها یا ژن‌های تومورزا ژن‌های تغییر یافته‌ای هستند که در حالت عادی پروتئین‌هایی را، که در کنترل رشد و تکثیر سلول‌ها نقش دارند، بیان می‌کنند. این ژن‌ها در حالت عادی پروتوانکوژن نامیده می‌شوند. ولی در صورت بروز جهش در پروتوانکوژن‌ها، آنها به انکوژن‌ها تبدیل می‌شوند. انکوژن‌ها باعث بروز سرطان می‌شوند. جهشهایی که پروتوانکوژنها را به انکوژنها تبدیل می‌کنند، اغلب باعث بیان بیش از حد فاکتورهای کنترل كننده، افزایش تعداد ژن‌های کد کننده آنها و یا تغییر عوامل کنترل كننده بصورتی‌که فعالیت فاکتورها، افزایش یابد و یا نیمه عمر آنها در سلول زیاد شود، می‌گردد. به واسطه جهش در پروموتر پروتوانکوژنها آنها به انکوژن‌هاي فعال تبدیل شده و بیان آنها زیاد شده، تکثیر سلولها افزایش یافته و تومور ایجاد می‌شود.

1-انكوژن MYC، كه در جايگاه 8q 24قرار دارد.

يك عامل رونويسي است كه، بسياري از ژنهاي مسئول  پروليفراسيون سلولي، فرآيند پيري، آپوپتوزيس و متابليسم سلولي را، تحت نظارت و تنظيم خود قرار مي دهد. بيان بيش از حد اين انكوژن قادر است بطور مستقيم سلول را ترانسفورمه نمايد.در تمام مراحل بيماري سرطان پروستات مقدار mRNAبطور شايع افزايش مي آبد، كه مكانيسم آن معلوم نيست.بطور شايع، ودرمرحله پيشرفته بيماري، قدري آمپليفيكاسيون لوكوس MYCشكل مي گيرد.

2-انكوژن ERG، در مكان 21q22.3قرار دارد.

انكوژن جديدي كه، براي سرطان پروستات پيشنهاد شده است. اين يك Fusion Proteinمحسوب شده و با بخش 5’ژن تنظيم كننده آندروژني TMPRSS22در مي آميزد. تحولي كه در 50% از بيماران مبتلا به سرطان لوكاليزه پروستات مشاهده مي شود.

3-انكوژن هاي ETV1-4، اين گروه درجايگاههاي 7p21.3، 19q13.12، 1q21,-q23و17q21,31قرار دارند.

اين گروه ، انكوژنها نيز مانند ERGبه بخش 5’ژن تنظيم كننده آندروژني TMPRSS22متصل مي شوند ومحصول جديدي را شكل مي دهند.در واقع عوامل رونويسي ETS- likeرا به رمز درمي آورند.

دو گروه فوق، بعنوان fusion geneتلقي مي گردند، يعني ژني كه شامل تواليهاي رمزگذار يك پروتئين از ژنهاي مختلف باشد، بدين شكل كه تواليهاي رمزگذار از دو يا چند ژن متفاوت به يكديگر متصل مي شوند. اين حالت معمولا در پي يك crossing over نابرابر ويا جابجايي كروموزمي ايجاد مي شود.چنين ژنهايي غالبا فاقد محصول پروتئيني فعال بوده ويا رمزگذار يك پروتئين غيرطبيعي مي باشند.

4-انكوژن AR، در جايگاهXq 11-12قرار دارد.

اين ژن گيرنده آندروژني را رمزگذاري مي كند.تغييرات موجود در AR signalingدرسطوح متنوعي بوقوع مي پيوندد، كه بالقوه در شكل گيري و پيشرفت سرطان پروستات، موثر مي باشد:

الف، تغييراتي درغلظت ليگاند درون سلول توموري

ب، افزايش بيان پروتئين AR           

ج، جهش هايي كه منجر به تغييرات ساختماني وعملكردي مي شود

د، تغييراتي در ملكول هاي كورگولاتور مانند ARA54و ARA70

ه، ايجاد عواملي كه باعث فعال شدن ليگاند هاي مستقل از گيرنده مي شوند.

5-تلومرازTelomerase

يك آنزيم رونويسي معكوس- Reverse Transcriptase- است كه باعث سنتز تواليهاي تلومري درانتهاي كروموزوم شده و سبب ناميرايي سلولي مي گردد. در اكثر انواع سرطان پروستات ، فعاليت اين آنزيم به چشم مي خورد كه ممكن است ازطريق فعاليت ژنMYCباشد.

 توضيح اينكه، انتهاي كروموزوم را در موجودات پيچيده، تلومر مي گويند. تلومرها داراي توالي نوكلئوتيدي ويژه اي هستند كه همانند سازي DNAدو رشته اي را تسهيل مي كند. تلومرها ي كروموزومهاي انساني ازنسخه هاي متوالي ازTTAGGGتشكيل يافته اند.

 گروه سوم، ژنهاي Caretaker

هرگونه تغييري در ژنوم، پروليفراسيون سلولي وناميرايي آن را فراهم مي كند. بدين لحاظ در بدن ژنهايي وجود دارند ، تحت عنوانCaretaker genesكه، سبب تثبيت ژنومي در بدن مي شوند. اساسا جهشهاي ايجاد شده در اين ژنها مي تواند به بي ثباتي ژنوميك منجر شده وترانسفورماسيون سلولي را فراهم آورد.

بي ثباتي ژنوميكي بدو گروه تقسيم مي شود:

الف، بي ثباتي جهشي، كه برخواسته از تغييرات ايجاد شده درتوالي نوكلئوتيدي DNAمي باشد.

ب، بي ثباتي كروموزومي، كه ناشي از نوترتيبي ناصحيح كروموزومي است.

گروه ديگري از اين ژنها، Gatekeeperهستند، كه فرآوردههاي ژني را رمزگذاري مي كنند. بدين ترتيب از رشد بالقوه سلولهاي متمايل به سرطاني شدن ممانعت كرده وبا جلوگيري از هرگونه جهشي، مانع ازپروليفراسيون سلولي مي شوند.

گروه سوم اين ژنها، Landscaperهستند، كه فرآورده هايي را به رمز در مي آورند، كه درصورت جهش يافتن مي توانند زمينه رشد نئوپلاستيك را بخصوص از طريق حمايتي كه از جانب محيط استرومايي بد ست مي آورند، فراهم آورده وسبب پروليفراسيون لجام گسيخته سلولي شوند.

ژن بعدي، GSTP1است كه، درجايگاه 11q13قرار دارد.

اين ژن، آنزيم كاتاليز كننده گلوتاتيون احيا شده به سوبستراهاي الكتروفيليك را رمز گذاري مي كند. درواقع عملكرد آن خنثي سازي عوامل سرطان زا در بدن مي باشد. متاسفانه در بيشتر از90% ازسرطان ها، اين ژن بواسطه هيپرمتيلاسيوني كه در cpg islandواقع در upstream regulatory regionبوقوع مي پيوندد، غيرفعال مي گردد.

موارد  متفرقه:

1-TP 27، اين ژن متعلق به خانواده ، CIP/KIP familyمي باشد كه پيشروي سيكل سلولي را از مرحله G1تاSرا تنظيم مي كند.در 50% از بيماران مبتلا به بيماري متاستاتيك فقدان هتروزيگوسيتي TP27 ودرضمن ارتباط فقدان بيان اين ژن با افزايش ميزان biochemical recurrenceنيز گزارش، شده است.

2-Prostatic specific membrane antigeneيا PSMA

يك گليكو پروتئين ترانس مامبران مي باشد كه نوسط  اپي تليوم سرطان پروستات، بيان مي شود. در شرايطي مانند، درمان محروميت از آندروژن وبيماري مقاوم به درمان هورموني، افزايش بيان psmaمشاهده مي گردد.

3-Vascular Endothelial Growth FactorياVEGF

مدياتور مهم رگ سازي توموري محسوب شده ودر اكثر سرطانهاي پروستات بيان آن افزايش مي آبد. خاطرنشان مي كنم كه VEGFتوسط آندروژنها تنظيم مي شود. افزايش بيان آن با پيشروي بيماري و ميزان بقا ارتباط مستقيم دارد.ماركرهاي رگ سازي درسرطان پروستات عبارتند از، vegf،matrix ،metalloproteinases،IL-8، bfgf،Endoglin،Hypoxia-inducible factor 1,Tissue factorو

Tumor-associated macrophages.

4-E- Cadherin درجايگاه 16q22.1قرار دارد.

اين ژن گليكو پروتئين ترانس مامبراني را كه اتصال بين سلولي وهم چنين پيام رساني سلولي را تسهيل مي كند، رمزگذاري مي كند.در اكثر سرطانهاي پروستات بخصوص نوع بد تمايزيافته بيان اين ژن كاهش مي آبد.بدين ترتيب سلولها براحتي از هم جدا شده وبطور موضعي گسترش يافته ويا متاستاز مي دهند.

5-Epidermal Growth Factor/Epidermal Growth Factor Receptor

مقدار EGFبطور شايع افزايش يافته، وبيان  EGFRدرسلولهاي بدخيم ، بخصوص با شكل گيري بيماري مقاوم به درمان هورموني، بطور فزاينده اي افزون مي گردد.

6-Histone-Lysine N-methyltransferaseيا EZH2

اين آنزيم درانسان توسط ژن EZH2رمزگذاري مي شود.موتاسيونهاي ايجاد شده دراين ژن سبب سندرم Weaver يك اختلال مادرزادي كه با رشد سريع در دوره  prenatal شكل گرفته و ظاهرخاصي به صورت و فرم اسكلتي جنين مي بخشد, مي گردد.درخلال پيشرفت سرطان پروستات، مقدار ezh2افزايش مي آبد.

REFERENCES

1-Inflammation in prostate carcinogenesis

 Angelo M. De Marzo  Elizabeth A. Platz  Siobhan Sutcliffe  Jianfeng Xu

Henrik Grِnberg , Charles G. Drake , Yasutomo Nakai , William B. Isaacs

and William G. Nelson

Nature Reviews Cancer  vol.7   april 200 7

2-Campbell-Walsh  Urology, Tenth Edition, Volume Three

Wein, Kavoussi, Novick, Partin and Peters   Elsevier  2012

3-Drug  Management of Prostate Cancer

William D.Figg,National Cancer Institute,  Cindy H.Chau, National Cancer Institute,

Eric J.Small, University of California,USA    Springer Science  2010

4-Carcinogenic and Anticarcinogenic Food Components

W.B. Dubowska, A.Bartoszek, D.M.Gignti     2006

5-Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease

Kumar,Abbas ,Fausto and Aster  8^th Edition 2009

6-Wikipedia, The Free Encyclopedia  2011

7-Prostate Cancer, Signaling Networks,Genetics,and New Treatment Strategies

R.G. Pestell MD,PhD

M.T.Nevalainen  MD,PhD

Kimmel Cancer Center,Thomas Jefferson University,Philadelphia  Humana Press  2008

8-Genetic Terminology    A.Hajibeigi, PhD  R.Radpour   First Edition 1381